一、       乳腺癌综合治疗原则

手术治疗是乳腺癌治疗的主要治疗方法之一，同时辅以化学治疗、内分泌治疗、放射治疗以及生物治疗等。乳腺癌的手术适应征为国际临床分期的0、I、II及部分III期的病人。已有远处转移、全身情况差、主要脏器有严重疾病、年老体弱不能耐受手术者属于手术禁忌征。

1980年Fisher通过对乳腺癌的生物学行为进行研究后提出乳腺癌自发病开始就是全身性疾病，主张缩小手术范围，而加强手术后综合辅助治疗。本世纪初Fisher再次对20年的乳腺癌实践进行了回顾性研究，进一步提出乳腺癌的综合治疗概念。

目前乳腺癌综合治疗的趋势：在重视早期发现和全身治疗的同时缩小手术范围

（一）、手术治疗  应该强调目前应用的五种手术方式均属于治疗性手术，而不是姑息性手术,，只是适应征的区别

1.    乳腺癌根治术

2.    乳腺癌扩大根治术

3.    乳腺癌改良根治术：两种手术方式：（1）保留胸大肌和胸小肌；（2）保留胸大肌、切除胸小肌。目前评价是后者淋巴结清扫范围于根治术相仿，后者不能清扫腋上组淋巴结。但循证医学研究表明改良根治术与经典根治术对I、II期乳腺癌的远期生存率没有影响，且该手术保留了胸肌，手术后外观效果好。

4.    全乳房切除术  手术适用于原位癌、微小癌及年迈体弱不宜作根治手术者。

5.    保留乳房的乳腺癌根治术   肿块切除时要求肿块周围包括正常乳腺组织，确保切除标本的边缘无肿瘤细胞浸润；术后必须辅以放疗和化疗

须强调：在综合辅助治疗条件相对较差的地区，乳腺癌根治术还是比较适合的手术方式。

乳腺癌患者行腋窝淋巴结清扫的主要目的：预测预后、指导辅助治疗、清除有转移的淋巴结发挥治疗作用。

前哨淋巴结的概念：最早有由1977年Cabanas在研究阴茎癌时首先提出，是指原发肿瘤区域淋巴引流的第一个淋巴结，其是否转移可以预测该肿瘤的区域淋巴结转移情况，对前哨淋巴结阴性的病例可以不必清扫局部区域淋巴结。1993年Krag首先报道了前哨淋巴结活检及其临床意义。前哨淋巴结活检的作用、腋淋巴结微转移的临床意义及前哨淋巴结活检与腋窝淋巴结清扫的关系是目前前哨淋巴结研究的重点。前哨淋巴结活检的意义由：

（1）：是避免腋淋巴结无转移乳腺癌患者腋淋巴结清扫的方法；

（2）：可通过对前哨淋巴结进行仔细的检查（连续病理切片、免疫组织化学染色和PCR），发现直径小于2MM的微转移灶。

影响前哨淋巴结活检阳性率的因素：外科和病理医师的经验、肿瘤的位置、年龄、肥胖程度等。

 

（二）、化学治疗   乳腺癌是实体六种应用化疗最有效的肿瘤之一，在整个治疗种占有很重要的地位。一般认为辅助化疗应该在术后早期应用，联合化疗效果优于单药化疗，治疗时间不宜过长，以6个月左右为宜，能杀灭亚临床行转移灶的目的。

乳腺癌的辅助化疗开始于20世纪50年代，从最初的术中应用塞替哌——20世纪70年代的CMF方案——80年代的蒽环类——90年代的紫杉类药物——目前的生物治疗（单克隆抗体）+化疗的联合。

辅助化疗的指征：（1）：浸润行乳腺癌伴腋窝淋巴结转移者 ；（2）：腋窝淋巴结阴性但有高危因素者：原发肿瘤直径大于2CM、组织学分类差、雌孕激素受体阴性、癌基因C-erb B-2有过度表达者，适合行术后辅助化疗

（三）、内分泌治疗             

主要适用于雌激素受体阳性者，即激素依赖性肿瘤，内分泌治疗有效。

内分泌治疗进展

内分泌治疗具有100多年的历史

1.    18世纪切除双侧卵巢内分泌腺体治疗晚期乳腺癌和复发性乳腺癌

2.    20世纪60年代以前采用切除内分泌腺体（卵巢、肾上腺、垂体腺）等及放射去势治疗晚期乳腺癌

3.    1967年Tensen监测到乳腺细胞激素受体，通过全身治疗，可以达到延缓肿瘤生长的目的，现在认为内分泌治疗于化疗不必同时适用，宜在化疗结束后序贯使用。

内分泌治疗相关药物

1.    非甾体类抗雌激素药物 三苯氧胺，对ER、PR阳性的绝经后妇女尤其适用。10mg BID5年

2.    选择性ER受体调节剂 法乐通

3.    孕激素受体抑制剂   甲孕酮或甲地孕酮

4.    芳香化酶抑制剂  主要通过抑制雌激素的合成达到内分泌治疗的目的，代表药物他莫昔芬（TAM），但该药的长期使用有可能产生耐药，病引起血栓栓塞以及子宫内膜癌等副反应。其他有来曲唑、瑞宁德，主要应用于绝经后早期乳腺癌ER阳性患者的辅助治疗

TAM在乳腺癌辅助治疗中的一点共识

1.    辅助内分泌治疗的决定因素是ER/PR状况

2.    TAM的合适服药时间是5年，延长用药时间不能提高疗效

3.    TAM的疗效与年龄关系不大

4.    服用TAM能够降低对侧乳腺癌的发生，而且是ER阳性的乳腺癌

5.    长期服用增加子宫内膜癌的发生风险

6.    ER阳性化者不宜化疗和TAM同时使用

7.    早期乳腺癌术后辅助化疗，完成化疗后接受放疗的同时可以使用内分泌治疗

8.    不良反应：眼毒性（主要表现为视网膜病变）、抗雌激素作用（降低骨骼密度、增加心血管病风险，血栓性疾病）、类雌激素作用（增加子宫内膜癌的风险）

第三芳香化酶抑制剂相关药物：瑞宁得、（安那曲唑）、弗隆（来曲唑）、阿诺新（依西美坦），现认为绝经后乳腺癌辅助治疗TAM2~3年后在序贯使用芳香化酶抑制剂疗效优于TAM5年组。

（四）、乳腺癌的放射治疗

目前放射治疗不作为根治术后的常规治疗手段，对于复发高危患者，放疗可降低局部复发转移率，提高生存质量。

1、       乳腺癌放射治疗的指征  病理报告有腋中组或腋上组淋巴结转移者；阳性淋巴结数目超过1/2或有4个以上淋巴结转移者；病理证实有胸骨旁淋巴结阳性者；原发灶位于乳房中央或内侧而作根治术，尤其是腋淋巴结阳性者

2、  乳腺癌放射治疗的新概念

      （1）．乳腺癌保乳术后的放射治疗   是保乳治疗的重要组成部分，可以明显降低肿瘤局部的复发率并提高病人的存活率，所有浸润性乳腺癌保乳手术后放射治疗已经达成共识，但是对于原位癌保乳手术后是否行放射治疗仍然存在争议。大多数学者主张放疗。

      （2）．放射治疗和化学治疗的顺序   目前认为远处转移时影响乳腺癌患者长期生存的主要因素，所有一般主张先行化疗，化疗后放疗。

3、 目前放射治疗需要探讨和研究的方向

      （1）． 生物学靶区和生物学调强，即可能通过生物调强化疗对某些早期乳腺癌替代局部的肿瘤切除手术

      （2）．对保乳手术患者不需要放疗的特定人群进行进一步的探讨

      （3）．保乳手术和根治手术后放疗靶区的个性化确定

      （4）．前哨淋巴结活检加CT-PET指导手术模式和与之相适应的放射治疗模式的变化

      （5）．象限调强放疗以及不同剂量分割模式对肿瘤的局部控制、远期生存及放疗损伤的影响

      （6）．乳腺癌和正常组织的放射敏感性个体化测定及放疗计划的个体化制定

                                                                                                                              

（五）、乳腺癌的生物治疗

目前研究较为透彻的有基因治疗和单克隆抗体在乳腺癌生物治疗中的应用

1．单克隆抗体在乳腺癌生物治疗中的应用——主要有三个单抗

   （1）人类表皮生长因子受体-2 抗体——Herceptin(赫赛汀)

   （2）人源化的嵌合抗体——Rituximab、Rituxan、Mabthera（美罗华）

   （3）抗17-1A单克隆抗体——Panorex 1995年德国政府主管部门批准的用于治疗直肠癌的鼠源性IgG2a单克隆抗体，靶目标是癌细胞表面抗原17-1A

2．基因治疗

   （1）免疫基因治疗 从基因水平调节宿主的免疫系统来识别并破坏癌细胞。目前应用于临床试验的免疫基因治疗主要有：全肿瘤细胞疫苗、特异性靶抗原的免疫治疗（见前贺赛汀）、树突状细胞（Dendritic cell,DC）为基础的肿瘤疫苗

   （2）肿瘤的抑癌基因治疗 ——野生型的BRCA1基因导入乳腺癌细胞，恢复BRCA1功能的基因修复。

   （3）肿瘤凋亡基因治疗

   （4）化学基因治疗——导入多药耐药基因治疗，增强药物疗效；药物的前体激活基因治疗(Genetic prodrug activation therapy, GPAT)S，在肿瘤细胞内转化为具有细胞毒性的化疗药物，杀伤肿瘤细胞。

   （5）基因敲除治疗

   （6）抗血管生成（基因）治疗——目前已经有商品化生产， 分天然和化学合成两类。

        天然：α-IFN；血小板因子-4；内皮抑制素；凝血栓蛋白

        化学合成：金属蛋白酶抑制剂、粘附因子拮抗剂